六安的“六”念四声lu，源自于夏朝贤臣皋陶后裔封地为英（今金寨、霍邱境）和六（lu）（今六安市北），读音一直延续至今。
“六”本与“陆”同音，旧有四声lu和liu的文白异读，今“六”读lu已淘汰（“陆”则是读liù被淘汰）。《现代汉语词典》曾为六安市及南京市六合区设四声lu的异读，自第六版起删去以四声liu为唯一正音。当地民众仍习惯读作旧音。
六安之名首次出现于汉武帝元狩二年前121年所置六安国，六安之名由此而始。六安国治所在六县，即今六安市境内。唐朝时分属寿州和庐州，其间置舒城县和盛唐县。元朝末期始设六安州，归庐州府管辖，六安州治所在六安城西侧临河处。
